Дейтерий в открытии лекарств: прогресс, возможности и проблемы

Nature Reviews Открытие лекарств (2023 г.) Процитировать эту статью

3817 Доступов

23 Альтметрика

Подробности о метриках

Замещение атома водорода его тяжелым изотопом дейтерием влечет за собой присоединение к молекуле одного нейтрона. Несмотря на незначительное изменение, эта структурная модификация, известная как дейтерирование, может улучшить фармакокинетику и/или профиль токсичности лекарств, потенциально приводя к повышению эффективности и безопасности по сравнению с недейтерированными аналогами. Первоначально попытки использовать этот потенциал в первую очередь привели к разработке дейтерированных аналогов имеющихся в продаже лекарств с помощью подхода «дейтериевого переключения», таких как дейтербеназин, который стал первым дейтерированным препаратом, получившим одобрение FDA в 2017 году. В последние несколько лет фокус сместился на применение дейтерирования при открытии новых лекарств, и в 2022 году FDA одобрило новаторский дейтерированный препарат деукравацитиниб. В этом обзоре мы освещаем ключевые вехи в области дейтерирования при открытии и разработке лекарств, уделяя особое внимание недавним и поучительным исследованиям в области медицинской химии. программ и обсуждение возможностей и препятствий для разработчиков лекарств, а также вопросов, которые еще предстоит решить.

Медицинские химики используют широкий спектр подходов для оптимизации эффективности и безопасности низкомолекулярных соединений при открытии и разработке лекарств. Среди них биоизостеризм, при котором одна субструктура заменяется другой для улучшения одного или нескольких свойств исходного соединения при сохранении его биологической активности1. Например, замена водорода дейтерием — возможно, минимально возможное химическое изменение — может оказать существенное влияние на различные характеристики лекарств. Первоначально считалось, что включение дейтерия просто увеличивает метаболическую стабильность соединения, но стало очевидно, что эффект этой модификации может выходить далеко за рамки простого улучшения фармакокинетики (ФК) и оказывать серьезное влияние на эффективность и безопасность лекарства.

Включение дейтерия в лекарственные соединения началось в начале 1960-х годов, когда были опубликованы две независимые работы по d2-тирамину2 и d3-морфину3, но в последующие годы этой теме было посвящено лишь несколько исследований. Однако за последние два десятилетия дейтерирование все чаще использовалось для потенциального улучшения ФК-профиля имеющихся в продаже лекарств — подход, получивший название «дейтериевый переключатель» по аналогии с термином «хиральный переключатель»4. Эта стратегия привлекла коммерческий интерес: несколько компаний используют дейтерирование в качестве основной технологии, а в этой области произошло несколько лицензионных сделок, слияний и поглощений5. Такие инвестиции привели к разработке первого дейтерированного препарата, дейтетрабеназина, который был одобрен FDA в 2017 году. Этот дейтерированный аналог показал гораздо лучший фармакокинетический профиль по сравнению с нейтетерированным тетрабеназином, ингибитором везикулярного переносчика моноаминов 2, одобренным в 2008 году для лечения хорея, связанная с болезнью Хантингтона6, что позволило значительно снизить дозу и частоту приема.

Новаторский опыт с дейтетрабеназином проложил путь для других дейтериевых переключателей. В 2021 году донафениб, результат замены дейтерия на мультикиназный ингибитор сорафениб, был одобрен в Китае для лечения неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы и в настоящее время разрабатывается для лечения различных видов рака7. В частности, донафениб обеспечивал лучшие фармакокинетические свойства, более высокую эффективность и менее частые побочные эффекты по сравнению с сорафенибом в клинических исследованиях. В том же году пероральное производное ремдесивира VV116 было одобрено для неотложной помощи пациентам с коронавирусной болезнью 2019 года (COVID-19) в Узбекистане8. В этом случае включение дейтерия в сочетании с разработкой пролекарства позволило разработать биодоступный для перорального применения противовирусный агент с тем же механизмом действия, что и ремдесивир.

В целом, клиническая значимость потенциального подхода к переключению дейтерия подчеркивается существованием как минимум 15 соединений, находящихся на стадии клинических исследований. Однако в последнее время использование дейтерия вышло за рамки улучшения уже имеющихся на рынке лекарств и стало неотъемлемой частью процесса разработки лекарств, в котором он часто используется на ранних стадиях для преодоления недостатков фармакокинетики. Деукравацитиниб, ингибитор аллостерической тирозинкиназы 2 (TYK2), одобренный для лечения псориаза в сентябре 2022 года, является первым примером нового дейтерированного препарата, одобренного FDA. Здесь включение дейтерия позволяет избежать образования неселективного метаболита и сохраняет исключительную специфичность исходного препарата в отношении TYK2 по сравнению с другими ферментами, принадлежащими к семейству янус-киназ (JAK)9. В настоящее время четыре новых дейтерированных соединения проходят клинические исследования: BMS-986322 и BMS-986202 (ссылка 10), последующие кандидаты деукравацитиниба; деукриктибант, антагонист рецепторов брадикинина B2 при наследственном ангионевротическом отеке11; и VX-984, ингибитор ДНК-протеинкиназы для радиосенсибилизации в онкологии12.

5 (large DKIE), with a theoretical upper limit of 9 (ref. 28). Secondary isotope effects from adjacent atoms can affect the cleavage rate as well, although to a lesser extent. However, given that in certain contexts DKIEs accumulate and isotopic substitutions influence cleavage even from a long distance in the molecule (that is, distal DKIE)29, DKIEs might reach significant values and slow down the rate of bond cleavage, with a profound impact on pure chemical as well as enzyme-catalysed processes, and can therefore be capitalized upon to improve drug profiles from different perspectives (Fig. 2)./p>2, a valuable strategy to decrease the rate of AO-catalysed oxidations might rely on the deuteration at the sp2 carbon adjacent to a nitrogen atom177, shown at the top of the figure./p>2 µM). As a result, the HdAc vaccine displayed a greater efficacy in two murine behavioural models (that is, hot plate antinociception and tail-flick assays) than HAc. The authors ruled out that their results may have been due to differences in terms of stability towards aqueous hydrolysis, consistent with the fact that hydrolytic transformations are devoid of DKIE. However, the exact mechanism responsible for the boost in the immune response by the HdAc vaccine remains to be determined./p>50 μM; Fig. 3). Unfortunately, the compound underwent an N-dealkylation reaction, forming metabolite 3 that showed a significant drop in selectivity (TYK2 IC50 42 nM; JAK1 IC50 43 nM; JAK2 IC50 18 nM; Fig. 3). Indeed, the presence of the methylamide has a pivotal role in conferring specificity for TYK2 as it fits a unique ‘alanine pocket’, whereas it is not tolerated by other kinases with larger residues. Incorporation of three D atoms shunted the metabolism away from the methylamide, avoided the formation of the non-selective metabolite and led to the discovery of compound 4 (Fig. 3), which is equally potent and selective but more stable than 2 in terms of oxidative metabolism of the N-methylamide. A late-stage optimization eventually led to deucravacitinib, a potent and oral inhibitor of the TYK2 pseudokinase domain (TYK2 JH2 IC50 0.2 nM; Ki 0.02 nM), displaying high selectivity over other kinases (>10,000 nM)9, with the only exception being JAK1 (JAK1 JH2 IC50 1 nM; Ki 0.33 nM). The in vitro selectivity for TYK2 over other isoforms is supported by clinical data demonstrating that deucravacitinib given at therapeutic doses does not cause any meaningful treatment-related laboratory abnormalities usually seen with JAK1/2/3 inhibitors (for example, decrease in haemoglobin or neutrophil number, or altered platelet homeostasis)121./p>

98%) and on a scale large enough to supply the market. Indeed, suboptimal isotopic purity of reagents and low-efficiency labelling reactions can result in under-deuteration of APIs, requiring extra steps, reiteration of the deuteration process and/or the use of deuterated solvents to prevent H to D exchange. Moreover, process chemists have to devise specific conditions to prevent over-deuteration at sites other than the soft spot or the generation of isotopologue impurities. In general, deuterated reagents cost more than non-deuterated reagents, and other deuterated building blocks may not be commercially available and may require specialized procedures, which can add costs and difficulty to the synthesis. It follows that the manufacturing costs for deuterated APIs are higher than for non-deuterated APIs, and in some instances the synthesis of a deuterated drug may not be financially sustainable. The challenges are not only synthetic but also analytical, as common spectroscopic techniques used to characterize organic compounds (liquid chromatography–mass spectrometry (LC/MS) and NMR) are insufficient to measure the precise location and quantity of deuterium in isotopic product mixtures. A less common method that can assist this determination is molecular rotational resonance (MRR)150, a technique that has not been fully adapted yet./p>