Антибиотики в клинической разработке по состоянию на декабрь 2022 г.

Журнал антибиотиков (2023 г.) Процитировать эту статью

137 Доступов

3 Альтметрика

Подробности о метриках

Потребность в новых антибактериальных препаратах для лечения растущей глобальной распространенности устойчивых к лекарствам бактериальных инфекций явно привлекла внимание всего мира благодаря ряду существующих и предстоящих финансовых, политических и законодательных инициатив, направленных на возрождение антибактериальных исследований и разработок. Крайне важно оценить, оказывают ли эти программы какое-либо реальное влияние, и этот обзор продолжает наш систематический анализ, начатый в 2011 году. Антибактериальные препараты прямого действия (47), нетрадиционные низкомолекулярные антибактериальные препараты (5) и β-лактамы/ Описаны комбинации ингибиторов β-лактамаз (10), находящиеся в стадии клинической разработки по состоянию на декабрь 2022 г., а также три антибактериальных препарата, выпущенных на рынок с 2020 г. Обнадеживает тот факт, что в 2022 г. увеличилось число клинических кандидатов на ранней стадии, наблюдаемое в обзоре 2019 г., хотя количество впервые одобренных лекарств в период с 2020 по 2022 год было разочаровывающе низким. Крайне важно будет следить за тем, сколько кандидатов Фаз I и II перейдут в Фазу III и далее в ближайшие несколько лет. На ранних стадиях исследований также наблюдалось повышенное присутствие новых антибактериальных фармакофоров, и по крайней мере 18 из 26 кандидатов фазы I были нацелены на лечение инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями. Несмотря на многообещающую разработку антибактериальных препаратов на ранней стадии, важно сохранить финансирование исследований и разработок в области антибактериальных препаратов и обеспечить успех планов по решению проблем, возникающих на поздней стадии разработки.

Антибиотики являются основой современной медицины, но становятся все более неэффективными из-за растущего уровня устойчивости к противомикробным препаратам, что угрожает глобальному здоровью. Неблагоприятное воздействие инфекций, устойчивых к лекарственным средствам, подчеркивается плодотворным анализом глобального бремени бактериальной устойчивости к противомикробным препаратам в 2019 году: 1,27 миллиона смертей напрямую связаны с устойчивыми бактериями, а 4,9 миллиона смертей связаны с ними [1]. Разработке новых антибиотиков, особенно новых хемотипов или классов, которые могут преодолеть существующие механизмы резистентности, препятствует неспособность рынка системы здравоохранения адекватно распознавать и компенсировать эти продукты [2,3,4]. Помимо увеличения продаж непатентованных антибиотиков, цены на фирменные антибиотики упали с 2001 года [5], что усугубило экономические проблемы. Признание кризиса антибиотиков привело к созданию инициатив целевого финансирования разработки антибиотиков, таких как Биофармацевтический ускоритель по борьбе с антибиотикорезистентными бактериями (CARB-X) [6], INCATE [7], REPAIR Impact Fund [8] и Фонд действий по борьбе с AMR [9, 10], тестирование новых стимулов для возмещения расходов фармацевтическим компаниям, таких как модель подписки «Netflix» [11,12,13,14], а также законодательные инициативы, такие как PASTEUR («Новаторская подписка на противомикробные препараты, которая закончится»). растущее Сопротивление) в США [15, 16]. Также наблюдается рост числа «нетрадиционных» антибактериальных препаратов [17,18,19,20,21], активно оцениваемых в клинических исследованиях [21, 22]. Нетрадиционные антибактериальные средства могут представлять собой небольшие молекулы, моноклональные антитела (мАТ), белки или живые биотерапевтические препараты, такие как бактерии и бактериофаги, которые в первую очередь влияют на рост или вирулентность бактерий косвенно с помощью различных механизмов, таких как связывание токсинов, снижение адгезии клеток, ингибирование противовирулентных мишеней и лекарственные средства. модификация сопротивления [21].

Чтобы оценить, улучшают ли эти мероприятия статус-кво, мы отслеживали разработку антибактериальных препаратов с 2011 года с помощью обзоров, опубликованных в 2019 [23], 2015 [24], 2013 [25] и 2011 [26]. Доступны дополнительные обзоры с различными подходами и анализами (но часто с небольшим количеством химических структур или вообще без них). Фонд Pew Trusts разработал онлайн-трекер, который позволяет визуализировать изменения в портфеле за 2014–2020 годы [27], но их проект по устойчивости к антибиотикам был прекращен в декабре 2021 года [28]. В 2022 году ВОЗ опубликовала отчет об антибактериальных препаратах, находящихся как в доклинической, так и в клинической разработке в 2021 году [22], а также журнальную статью в 2022 году [21]. ВОЗ также недавно рассмотрела разработку доклинических и клинических антибактериальных вакцин [29]. В обзоре 2021 года критически проанализировано, почему соединения с грамотрицательной (G-ve) активностью выпали из разработки за последнее десятилетие [30], а два обзора 2020 года охватывали как клинические [31], так и доклинические [32] антибактериальные разработки. в третьем представлен обзор «новых» антибактериальных средств, находящихся на различных стадиях разработки [33]. Также были опубликованы обзоры патентов 2010–2021 годов, посвященных соединениям, обладающим активностью против G-ve бактерий с множественной лекарственной устойчивостью (MDR) [34], антибактериальным комбинациям [35] и стратегиям открытий [36].