Производные эбселена ингибируют ОРВИ

Научные отчеты, том 13, Номер статьи: 9161 (2023) Цитировать эту статью

Подробности о метриках

Протеазы, кодируемые SARS-CoV-2, представляют собой многообещающую мишень для новых методов лечения COVID-19. Основная протеаза SARS-CoV-2 (Mpro, 3CLpro) и папаинподобная протеаза (PLpro) ответственны за расщепление вирусного полипротеина — процесс, имеющий решающее значение для выживания и репликации вируса. Недавно было показано, что 2-фенилбензизоселеназол-3(2H)-он (эбселен), селенорганический противовоспалительный низкомолекулярный препарат, является мощным ковалентным ингибитором как протеаз, и его эффективность оценивалась в ферментативных и противовирусных анализах. В этом исследовании мы проверили коллекцию из 34 производных эбселена и диселенида эбселена на наличие ингибиторов PLpro и Mpro SARS-CoV-2. Наши исследования показали, что производные эбселена являются мощными ингибиторами обеих протеаз. Мы идентифицировали три ингибитора PLpro и четыре ингибитора Mpro, превосходящие эбселен. Независимо от этого было показано, что эбселен ингибирует активность N7-метилтрансферазы белка nsp14 SARS-CoV-2, участвующего в модификации кэпа вирусной РНК. Следовательно, выбранные соединения также были оценены как ингибиторы nsp14. Во второй части нашей работы мы использовали 11 аналогов эбселена — бис(2-карбамоиларил)фенилдиселениды — в биологических анализах для оценки их активности против SARS-CoV-2 в клетках Vero E6. Представлены их противовирусная и цитопротекторная активность, а также низкая цитотоксичность. Наша работа показывает, что эбселен, его производные и аналоги диселенида представляют собой перспективную платформу для разработки новых противовирусных препаратов, нацеленных на вирус SARS-CoV-2.

Зимой 2019 года в Ухане, Китай, возникла вспышка пневмонии с гриппоподобными симптомами1,2. Вскоре после этого болезнетворный возбудитель был выделен и проанализирован, что привело к идентификации нового высококонтагиозного бета-коронавируса человека SARS-CoV-2 (ранее известного как 2019-nCoV)3. К февралю 2023 года, когда коронавирусная болезнь 2019 года (COVID-19) была диагностирована у более чем 674 миллионов человек, число погибших во всем мире превысило 6,86 миллиона пациентов4. Недавно разработанные вакцины против COVID-19 основаны на иммуногенности вирусного шиповидного белка (S), однако появление новых вариантов SARS-CoV-2 (VOC) подчеркивает необходимость новых противовирусных препаратов, нацеленных на более консервативные неструктурные белки (NSPS). вируса5,6. Для ускорения поиска эффективной терапии для борьбы с патогеном использовались различные стратегии7. Одной из таких стратегий является перепрофилирование лекарств – установление терапевтических свойств уже одобренных веществ для новых медицинских применений. Эту стратегию можно поддержать с помощью компьютерного анализа, который может снизить затраты, ускорить процесс по сравнению с разработкой новых терапевтических средств de novo и послужить первым этапом в скрининге обширных библиотек активных соединений8,9,10,11,12. Репозиционирование лекарств уже использовалось в борьбе с COVID-1913. Примером здесь является ремдесивир, противовирусный агент, нацеленный на вирусную РНК-зависимую РНК-полимеразу (RdRp), который был предназначен для лечения Эболы, но показал эффективность в сокращении времени выздоровления и снижении смертности, а также серьезных побочных эффектов у пациентов с COVID-19 на начальном этапе. исследования14. Однако после расширенных клинических испытаний Консорциум исследований солидарности ВОЗ пришел к выводу, что лечение ремдесивиром не предотвращает или предотвращает лишь небольшую часть смертей у госпитализированных пациентов с COVID-19. В ходе исследования исследователи также оценили эффективность других перепрофилированных препаратов — гидроксихлорохина, лопинавира и интерферона бета-1а. В результате препараты не принесли или не принесли никакой пользы госпитализированным пациентам без сокращения времени госпитализации, смертности и начала искусственной вентиляции легких15. Недавно на рынке появились два препарата для перорального применения. Препарат PF-07321332 компании Pfizer (нирмарелвир) представляет собой ингибитор Mpro SARS-CoV-2 и продается в сочетании с ритонавиром под названием пакловид (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04960202; [по состоянию на 21 сентября 2021 г.). ]). Второй препарат, молнупиравир, разработанный компаниями Merck и Ridgeback Biotherapeutics, представляет собой ингибитор вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp) (https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04939428; [по состоянию на 21 сентября 2021 г.]). Несмотря на это, текущие возможности лечения критически ограничены, и поиск новых методов лечения пациентов с COVID-19 представляет собой ведущую задачу для научного сообщества.