Опухоль

Биология связи, том 6, Номер статьи: 60 (2023) Цитировать эту статью

2519 Доступов

8 Альтметрика

Подробности о метриках

По-прежнему существует потребность в специфичных для рака лигандах, которые могут доставлять широкий спектр терапевтических грузов. Лиганды, демонстрирующие как опухолеспецифичность, так и способность обеспечивать эффективное клеточное поглощение терапевтического препарата, имеют решающее значение для расширения таргетной терапии. Ранее мы сообщали о выборе пептида из библиотеки пептидов с использованием клеточной линии немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) в качестве мишени. Здесь мы оптимизируем наш ведущий пептид с помощью ряда химических модификаций, включая усечение, кэпирование N-конца и изменение валентности. Полученный пептид из 10 аминокислот имеет сродство <40 нМ к четырем различным клеточным линиям НМРЛ в качестве мономера и стабилен в сыворотке человека в течение >48 часов. Пептид быстро интернализуется при связывании с клетками и попадает в лизосому. Пептид прикрепляется к опухоли на животной модели и сохраняется до 72 часов. Важно отметить, что мы продемонстрировали, что пептид может доставлять цитотоксический белок сапорин специфически к раковым клеткам in vitro и in vivo, что приводит к созданию эффективного противоракового агента.

Несмотря на снижение числа новых случаев за последние 30 лет, рак легких по-прежнему является причиной ~20% смертей, связанных с раком, в Америке1. Скрининг курильщиков с помощью низкодозной спиральной компьютерной томографии позволил улучшить выявление, но только 17% случаев рака легких выявляются на локализованной стадии. Новые методы лечения сместили акцент на молекулярно-ориентированное лечение, которое зависит от генотипа и/или фенотипа опухоли2. Одним из таких терапевтических классов является конъюгат антитело-лекарственное средство (ADC). Антитела служат системами доставки, воздействуя на рецепторы клеточной поверхности, экспрессия которых повышена в опухоли, но в незначительной степени экспрессируется в нормальных клетках. Моноклональные антитела должны проявлять высокую клеточную специфичность, чтобы избежать доставки в нормальные клетки. Кроме того, они должны проникнуть в клетку, чтобы доставить токсичную полезную нагрузку. Из-за специфичности антител к раковым клеткам в качестве ADC можно использовать лекарства, слишком токсичные для системного введения. Одобрение Kadcyla®3, антитела против HER2, конъюгированного с эмтанзином, и Adcetris4,5, антитела против CD30, конъюгированного с монометилауристатином, активизировало развитие ADC. С 2017 года восемь ADC получили одобрение FDA6,7,8. Однако на сегодняшний день не существует одобренных АЦП для лечения рака легких9.

Пептиды предлагают альтернативный класс молекул, нацеленных на рак. Пептиды конкурируют с антителами по сродству и специфичности. Их легче производить, и их можно региоспецифично модифицировать для перевозки различных грузов, включая макромолекулярные биотерапевтические препараты. Биопэннинг с помощью фагового дисплея использовался для выбора пептидных лигандов новых биомаркеров, присутствующих при раке10. Ранее мы выделили пептид из библиотеки пептидов, отображаемых фагом, путем биопэннинга на линии клеток НМРЛ HCC1511. Этот пептид, теперь называемый MGS4 (ранее HCC15.2), интернализуется примерно в 54% (21/39) протестированных линий НМРЛ и связывается с 24% (14/59) фиксированных образцов биопсии НМРЛ человека в микрочипе ткани. Отсутствие интернализации в иммортализованные, но нетрансформированные эпителиальные клетки бронхов человека, а также отсутствие связывания с образцами нормальной прилегающей легочной ткани в тканевых микрочипах устанавливает специфичность этого пептида к раковым клеткам по сравнению с нормальными тканями легких. Таким образом, MGS4 является многообещающей молекулой-мишенью для доставки цитотоксических веществ при некоторых видах рака. Здесь мы оптимизируем наш ведущий пептид с помощью ряда химических модификаций, чтобы создать пептид с высоким сродством, который стабилен в сыворотке и способен доставлять груз внутриклеточно в раковые клетки. Полученный пептид прикрепляется к опухоли НМРЛ на животной модели. Важно отметить, что мы продемонстрировали, что оптимизированный MGS4 может доставлять цитотоксический белок сапорин специфично к раковым клеткам in vitro и in vivo, в результате чего получается эффективный противораковый агент.